Момолотиніб - це пероральна кіназа Януса (JAK1\/JAK2) та Активатор Ахімічного книжкового рецептора типу 1 (ACVR1), виявлений за допомогою досліджень Cytopia та розроблений GlaxoSmithKline (GSK). Він був затверджений США FDA у вересні 2023 року і став першим і лише націленим препаратом для лікування хворих на мієлофіброз з анемією.
Молотиніб інгібує аномальну сигналізацію шляхом конкурентоспроможного зв'язування з АТФ -сайтами JAK1\/JAK2, орієнтуючись на ACVR1 для регулювання рівня гепцидину та поліпшення симптомів анемії. Клінічні дослідження показали, що момотиніб значно знижує залежність від трансфузії, дозволяє пацієнтам досягти незалежності трансфузії та має хорошу довгострокову толерантність до лікування без ризику накопичення хронічної токсичності. Порівняно з іншими інгібіторами JAK, такими як люкетініб, його унікальний подвійний механізм пробивається через обмеження традиційних методів терапії, що полегшують спленомегалія або симптоми, забезпечуючи інноваційний вибір для пацієнтів з мієлофіброзом, ускладненим анемією, поєднуючи корекцію захворювань та поліпшення анемії.
Молотиніб, Молекулярна формула: C23H22N6O2, Молекулярна маса: 414,46.
Молотиніб CAS: 1056634-68-4
Хімічна назва - n - (ціанометил) -4- (2- ((4- метилфеніл) аміно) pyrimidin -4- yl) бензамід.
Маршрут 1:
Крок 1: З'єднання Suzuki, каталізоване тетратрифенілфосфіном паладій з виходом 60%
Крок 2: кислота, каталізована сну-реакція, гідроліз основи ефіру, двоетапний вихід 88%
Крок 3: Реакція амідації карбонової кислоти з аміноацетонітрилом, дає 88%
Маршрут 2:
Крок 1: У кислих умовах анілін реагує з ціанамідом для отримання гуанідинної структури з виходом 78%
Крок 2: Введіть вінінліметиламін у карбонільну альфа-положення за допомогою DMF-DMA з виходом 82%
Крок 3: Гуанідин Структура та вінінліметиламін нагріваються в ацетонітрилі з утворенням піримідинних ядер з подальшим гідролізом ефіру, що призводить до двоступеневого виходу 78%
Крок 4: Кінцевий етап реакції на амідацію такий же, як і маршрут 1, з виходом 87%
Посилання:
[1] Бернс, CJ; Спенсер, А.; Monaghan, KA множинна мієлома. WO 2012149602 A1, 2012.
[2] Чжу, С.; Xue, X.; Хан, Г.; Мао, у.; Сю, Дж. Новий і практичний синтез мамелотинібу. J. Heterocycl. Хімік. 2017, 54, 2902−2905.
